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文章題目：Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor

期刊：Cell

發(fā)表時(shí)間：2025年1月29日

主要內容：山東大學(xué)基礎醫學(xué)院孫金鵬教授團隊，聯(lián)合德國萊比錫大學(xué)Ines Liebscher教授團隊，山東大學(xué)易凡教授團隊、肖鵬教授團隊和于曉教授團隊，在Cell在線(xiàn)發(fā)表了研究論文Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor。研究團隊篩選鑒定了雄激素5α-DHT的膜受體GPR133/ADGRD1，闡明了其在骨骼肌中的調控作用及分子機制，并發(fā)展了特異性GPR133的小分子配體，為高效安全的雄激素替代藥物開(kāi)發(fā)提供了全新思路。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.006

使用TransGen產(chǎn)品：

Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)

研究背景

雄激素是主要由男性睪丸和腎上腺皮質(zhì)分泌的類(lèi)固醇激素，女性卵巢和腎上腺皮質(zhì)也會(huì )少量分泌，對男女的生理功能都有重要調控作用。雄激素中最主要的睪酮及其代謝產(chǎn)物二氫睪酮，對性器官發(fā)育和第二性征形成起決定性作用。同時(shí)，二氫睪酮還參與多種代謝和發(fā)育過(guò)程，在機體多方面生理和病理過(guò)程發(fā)揮重要作用。

雄激素類(lèi)藥物在醫學(xué)上應用廣泛，主要用于治療雄激素缺乏引起的各種疾病及輔助治療某些類(lèi)型貧血。在運動(dòng)醫學(xué)領(lǐng)域能增肌、提升運動(dòng)員肌力和體能。但使用雄激素有顯著(zhù)副作用，限制其藥用價(jià)值，還被世界反興奮劑組織列入禁用黑名單，所以科學(xué)家一直尋找更安全有效的替代途徑。雄激素主要與細胞內雄激素受體結合發(fā)揮作用，近年發(fā)現其有快速非基因組效應，可能存在膜受體介導的調控過(guò)程，不過(guò)雄激素的膜受體及作用機制仍是未解之謎。

G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是目前最大的膜受體家族，參與幾乎所有生理過(guò)程，其中粘附類(lèi) GPCR 是一個(gè)特殊亞家族，我國科學(xué)家發(fā)現部分粘附類(lèi) GPCR 能識別類(lèi)固醇激素并調控生理功能。這些研究表明類(lèi)固醇激素可能普遍存在細胞膜受體，與核受體共同調控生理和病理功能。那么，作為類(lèi)固醇激素明星分子的雄激素，是否能通過(guò)結合并激活 GPCR 發(fā)揮調控作用呢？

文章概述

首先，研究團隊用高分辨率液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析發(fā)現小鼠骨骼?。ㄖ洪L(cháng)伸肌，EDL）的 5α-DHT 水平存在性別、年齡和組織特異性差異，且骨骼肌中水平遠高于血液。阻斷雄激素核受體（AR）后，5α-DHT 仍能快速增強肌肉收縮力并使環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，說(shuō)明可能通過(guò)膜受體調控快速效應。經(jīng)對骨骼肌 GPCR 高通量篩選，鑒定出 GPR133 為 5α-DHT 的內源膜受體，親和力達 15.4 nM ，GPR133 基因敲除小鼠對 5α-DHT 的快速肌肉增強效應顯著(zhù)減弱，表明 GPR133 在其中作用重要。

隨后，研究團隊解析 5α-DHT 作用下 GPR133 與 Gs 三聚體復合物的冷凍電鏡結構，發(fā)現 5α-DHT 在 GPR133 中有高親和力 “豎直模式” 和低親和力 “平行模式” 兩種結合模式，高親和豎直結合模式時(shí)，靠疏水和極性作用與受體形成穩定作用。進(jìn)一步分析不同的 aGPCR 與相應類(lèi)固醇激素配體結合模式，發(fā)現 aGPCR 中高度保守基序 “Φ（F/L）^2.64 - F^3.40 - W^6.53” 和 “F^7.42××N/D^7.46” 分別識別類(lèi)固醇的疏水核心與極性基團，揭示 aGPCR 識別類(lèi)固醇激素的普遍規律，也提示可能有更多 aGPCR 是類(lèi)固醇激素的內源性配體。

研究團隊還通過(guò)基于結構的計算機輔助設計及化學(xué)合成，開(kāi)發(fā)出選擇性激動(dòng) GPR133 的高親和力小分子化合物 AP503，并闡明其識別結構基礎。功能和機制研究顯示，AP503 與 5α-DHT 通過(guò)激活 GPR133 - Gs - cAMP - PKA 信號軸，促進(jìn)肌肉收縮相關(guān)蛋白磷酸化，快速增強肌肉收縮力。同時(shí)，AP503 不激活雄激素核受體，對前列腺等雄激素敏感性器官無(wú)明顯副作用，能有效區分雄激素膜受體和核受體的調控作用。

5α-DHT和AP503激活GPR133的功能及機制研究

綜上，這項研究鑒定出雄激素 5α-DHT 的膜受體，闡明其激活膜受體促進(jìn)肌肉收縮的機制，揭示了粘附類(lèi)受體識別類(lèi)固醇激素的通用機制。通過(guò)發(fā)展特異性靶向雄激素膜受體的小分子，可以選擇性調控肌肉活性而有效規避雄激素副作用。該研究成果為肌肉萎縮癥等疾病治療提供新靶點(diǎn)，為雄激素替代藥物的創(chuàng )新研發(fā)提供了理論依據，也為抗衰老研究提供新思路。

全式金生物產(chǎn)品支撐

優(yōu)質(zhì)的試劑是科學(xué)研究的利器。全式金生物的克隆感受態(tài)細胞Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)助力本研究。

Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)

本產(chǎn)品經(jīng)特殊工藝制作，可用于DNA的化學(xué)轉化。使用pUC19質(zhì)粒DNA檢測，轉化效率高達10⁸ cfu/μg DNA以上，自上市以來(lái)多次榮登Cell、Nature等知名期刊，助力科學(xué)研究。

產(chǎn)品特點(diǎn)：

? 用于藍白斑篩選。

? recA1和endA1的突變有利于克隆DNA的穩定和高純度質(zhì)粒DNA的提取。

全式金生物產(chǎn)品再一次登上Cell期刊，證明了大家對全式金生物產(chǎn)品品質(zhì)和實(shí)力的認可，也完美詮釋了全式金生物一直以來(lái)秉承的“品質(zhì)高于一切，精品服務(wù)客戶(hù)”的理念。全式金生物始終在助力科研的道路上砥礪前行，希望未來(lái)能與更多的科研工作者并肩奮斗，用更多更好的產(chǎn)品持續助力科研。

使用Trans5α Chemically Competent Cell (CD201)產(chǎn)品發(fā)表的部分文章：

? Zhao Y, Ping Y Q, Wang M W, et al. Identification, structure and agonist design of an androgen membrane receptor [J]. Cell, 2025.

? Wen X, Shang P, Chen H D, et al. Evolutionary study and structural basis of proton sensing by Mus GPR4 and Xenopus GPR4 [J]. Cell, 2025.

? Hu Q L, Liu H H, He Y J, et al. Regulatory mechanisms of strigolactone perception in rice [J]. Cell, 2024.

? Shang P, Rong N, Jiang J J, et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design[J]. Cell, 2023.

? Zhong S, Ding W, Sun L, et al. Decoding the development of the human hippocampus[J]. Nature, 2020.

? Jiang L, Xie X, Su N, et al. Large Stokes shift fluorescent RNAs for dual-emission fluorescence and bioluminescence imaging in live cells[J]. Nature Methods, 2023.

? Li X, Zhang Y, Xu L, et al. Ultrasensitive sensors reveal the spatiotemporal landscape of lactate metabolism in physiology and disease[J]. Cell Metabolism, 2023.

? Han W, Gao B Q, Zhu J, et al. Design and application of the transformer base editor in mammalian cells and mice[J]. Nature Protocols, 2023.

? Liu R, Yao J, Zhou S, et al. Spatiotemporal control of RNA metabolism and CRISPR–Cas functions using engineered photoswitchable RNA-binding proteins[J]. Nature Protocols, 2023.